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302-79-4/陈竺/陈赛娟/孙晓建联手发表点评文章:全反式维甲酸和三氧化二砷联用的方法,可以拓展到治疗更多类型的白血病

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靶向治疗已证明在人类白血病中有效,但通常会产生耐药性。 IDH酶在约20%的人急性髓性白血病(AML)中突变,在临床评估下进行靶向治疗。虽然引入全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)已成为癌症分化治疗的一个非常成功的例子,但除了APL以外,ATRA / ATO联合治疗是否可以治疗其他类型的白血病,不是很清楚。

2019年4月25日,哈佛大学医学院Vera Mugoni等人在Cell Research在线发表题为“Vulnerabilities in mIDH2 AML confer sensitivity to APL-like targeted combination therapy”的研究论文,该研究使用了一种独特的小鼠模型,模拟了白血病进展期间mIDH2独立性的出现,并发现了ATRA / ATO联合治疗敏感性的靶向新途径。 这些漏洞在人类原发性AML细胞和PDX小鼠模型中得到验证,为mIDH2 AML提供了另一种治疗策略。因此,该研究结果为通过靶向APL类似的组合疗法,治疗相当大比例的人类AML铺平了道路。

另外,在2019年5月13日,上海交通大学医学院孙晓建,陈赛娟及陈竺在Cell Research发表题为“Treating leukemia: differentiation therapy for mIDH2 AML”的点评文章,对于该研究做了系统的点评:基于本文证明的mIDH2 AML细胞/小鼠模型的ATRA / ATO联合治疗的治疗功效,并且鉴于ATRA / ATO方案的安全性已被充分评估,临床试验应该是合理的前景, 为APL之外的分化治疗概念的潜在扩展设定了更多的癌症患者。

急性早幼粒细胞白血病(APL)曾经是最危险的白血病,但在短短几十年内它已成为一种可治愈的疾病。这种历史性转变始于1985年将全反式维甲酸(ATRA)引入APL治疗,并在20世纪90年代使用三氧化二砷(ATO)进一步实现。在机制上,ATRA与白血病性PML-RARα融合蛋白的RARα部分结合,从PML-RARα解离共抑制因子并重新激活沉默的基因,从而恢复APL细胞的分化。相反,ATO与PML-RARα的PML部分结合并触发SUMO化,最终导致PML-RARα降解,这在很大程度上解释了ATO诱导的APL细胞凋亡和分化。此外,野生型PML也起作用,因为ATO结合的PML恢复最初在APL细胞中被破坏的PML-核体(PML-NB);这种PML-NB重组激活p53,并且可能通过与活性氧物质(ROS)信号通路的偶联,促成细胞凋亡和衰老,这是长期治疗反应所必需的。

两种不同白血病治疗过程的趋同性

陈竺/陈赛娟/孙晓建联手发表点评文章:全反式维甲酸和三氧化二砷联用的方法,可以拓展到治疗更多类型的白血病

基于mIDH的靶向治疗的发展可能代表另一个研究方向,特别是考虑到mIDH2抑制剂AG-221(也称为enasidenib或Idhifa)。 IDH基因编码在中心代谢途径中将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-KG)的酶。 IDH1 / 2的热点突变体在α-KG还原为2-羟基戊二酸(2-HG)时获得新的活性。 2-HG竞争性抑制一些α-KG依赖性双加氧酶,包括TET家族的5-甲基胞嘧啶羟化酶和含有Jumonji C结构域的组蛋白去甲基化酶,这两者都将mIDH1 / 2与异常的表观遗传调控紧密联系起来。 因此,AG-221治疗mIDH2 AML可能为癌症的分化治疗提供另一个例子,尽管其潜在的机制在很大程度上是未知的。

值得注意的是,AG-221治疗复发/难治性AML的临床试验表明,总体缓解率为40.3%,许多应答患者最终复发。为了解抵抗/复发的机制,一些研究分析了2- HG水平,mIDH2等位基因负荷和响应和抗性病例中的克隆进化。有点令人惊讶的是,2-HG水平和mIDH2等位基因负荷都与临床反应无关,克隆进化分析暗示了获得性的各种途径。

Mugoni等人开发了一种独特的mIDH2 AML小鼠模型,可以反映患者对mIDH2抑制的内在抗性。有趣地观察到,在连续移植期间,AML从mIDH2依赖性(第一次和第二次移植)演变为mIDH2-独立状态(第三次移植)。与AG-221抗性患者一样,尽管2-HG降低,mIDH2依赖性白血病进展并未因mIDH2抑制而减慢。

陈竺/陈赛娟/孙晓建联手发表点评文章:全反式维甲酸和三氧化二砷联用的方法,可以拓展到治疗更多类型的白血病

从机制上讲,Mugoni等人发现mIDH2白血病在两个不同的水平上具有亚稳态和脆弱性。一方面,它们的特征是氧化和基因毒性应激,尽管碳代谢和谷胱甘肽水平增加。另一方面,mIDH2白血病显示LSD1的抑制和由此产生的全反式视黄酸(ATRA)致敏的转录特征。另外,有趣的是进一步确定GSH / ROS和PIN1 / LSD1是白血病维持的关键节点,以及ATRA和三氧化二砷(ATO)的组合作为针对这些脆弱性的关键治疗方式。

总之,Mugoni等人使用了一种独特的小鼠模型,模拟了白血病进展期间mIDH2独立性的出现,并发现了可导致ATRA / ATO联合治疗敏感性的靶向新途径。 这些漏洞在人类原发性AML细胞和PDX小鼠模型中得到验证,为mIDH2 AML提供了另一种治疗策略。 值得注意的是,鉴于AG-221已被证明可诱导分化并发挥可观的临床疗效,AG-221和ATRA / ATO在其活性和机制方面的直接比较将是高度可信的。 最后,基于本文证明的mIDH2 AML细胞/小鼠模型的ATRA / ATO联合治疗的治疗功效,并且鉴于ATRA / ATO方案的安全性已被充分评估,临床试验应该是合理的前景, 为APL之外的分化治疗概念的潜在扩展设定了更多的癌症患者。

参考信息:

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0173-4

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0162-7