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33996-58-6 / 乙拉西坦的应用

背景及概述[1]

乙拉西坦是左乙拉西坦的消旋体,同时也是左乙拉西坦合成中的一种杂质。左乙拉西坦(levetiracetam),化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。它是比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂,用于治疗局限性及继发性全身性癫痫,于2000年4月获得美国FDA批准上市。

乙拉西坦的应用

应用[1]

乙拉西坦可用于左乙拉西坦原料的质量研究。

左乙拉西坦为手性化合物,其右旋体[( R)-2-( 2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺对于抑制癫痫发作只有轻微或者不明显的药效作用。合成药物所用的原料的质量常常直接影响产品的质量,为保证产品左乙拉西坦的质量安全、 稳定、 有效,对其原料药理化性质的各项指标进行质量考核极为必要。

右异构体的测定:

试剂:正己烷(色谱纯)、 无水乙醇(色谱纯);样品:混旋乙拉西坦(自制)、 左乙拉西坦(自制);色谱柱:手性色谱柱;流动相:V (正己烷) ∶V (无水乙醇) =4∶1;检测波长:215 nm;流速:1.0 mL/min;进样量:20μL.

1.系统适用性 取乙拉西坦消旋体样品适量,精密称量,加流动相溶解并稀释至 0.1 mg/mL,作为系统适用性溶液,并取 20 μL,注入液相色谱仪,连续进样 5 次,记录色谱图。

2.空白试验 取流动相 20μL,注入液相色谱仪,记录色谱图,结合系统适用性试验图谱,表明空白溶剂无干扰。

3.专属性 ①高温破坏试验:取 60 ℃高温破坏的左乙拉西坦样品适量,加少量无水乙醇溶解,用流动相稀释至 10 mg/mL,作为供试品溶液,并取 20 μL 注入液相色谱仪,记录色谱图,主峰与各杂质峰完全分离,且各杂质间分离良好. ②强光破坏试验:取强光破坏的左乙拉西坦样品适量,加少量无水乙醇溶解,用流动相稀释至 10 mg/mL,作为供试品溶液,并取 20 μL 注入液相色谱仪,记录色谱图,主峰与各杂质峰完全分离,且各杂质间分离良好。 ③未破坏试验:取左乙拉西坦适量,加少量无水乙醇溶解,用流动相稀释至 10 mg/mL,作为供试品溶液,并取 20 μL 注入液相色谱仪,记录色谱图,主峰与各杂质峰分离良好.

4.检测限和定量限 取混旋乙拉西坦样品适量,加流动相溶解并定量稀释,取 20 μL 注入液相色谱仪,记录色谱图,检测限浓度约为 0.4 μg/mL,检测限为 8.02 ng;定量限浓度为 0.8 μg/mL,定量限为 17.02 ng.

5.线性与范围 取乙拉西坦消旋体样品适量,加流动相溶解并稀释至浓度 0.1 mg/mL,作为储备溶液;取 10,5,2,1,0.5 mL 各两份,分别置 10 mL 量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为线性实验溶液。分别量取各线性试验溶液 20μL 注入液相色谱仪,记录色谱图。由线性试验结果知,色谱条件符合检测要求。

6.重复性 取乙拉西坦消旋体样品适量,加流动相溶解并稀释至浓度 0.1 mg/mL 的溶液,取 20μL 注入液相色谱仪,连续进样 5 次,记录色谱图。由重复性试验结果知,RSD 值均小于 2 %,色谱条件符合检测要求.

7.精密度 取乙拉西坦消旋体样品适量,加流动相溶解并稀释至浓度 0.2 mg/mL,作为储备液;取 6,5,4 mL,分别置于 10 mL 量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为精密度试验溶液;取 20 μL 储备液和试验液注入液相色谱仪,重复进样 3 次,记录色谱图. 由精密度试验结果知,色谱条件符合检测要求.

8.稳定性 取乙拉西坦消旋体样品适量,加流动相溶解并稀释至浓度 0.1 mg/mL,作为稳定性试验溶液,分别于配置后的 0,1,2,3,4,5,6 h 测定. 取 20 μL 乙拉西坦消旋体样品和稳定性试验溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图. 由稳定性试验结果知,重复进样的相对标准偏差不超过 2.0 %,色谱条件符合检测要求。

9.右异构体的含量 分别取 090801#,090802#,090803# 左乙拉西坦适量,用流动相稀释至浓度 10 mg/mL,作为供试品溶液;另取左乙拉西坦对照品,加流动相溶解并定量稀释至浓度 50μg/mL,作为对照品溶液。分别量取 2μL 供试品和对照品,注入液相色谱仪,记录色谱图,右异构体含量测定结果为 090801#,0.030 %;090802#,0.033 %;090803#,0.032 %。

主要参考资料

[1]杨静,化林,李洪鑫,吴淑飞,李海超.左乙拉西坦原料的质量研究[J].河南科学,2011,29(11):1313-1315.