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56741-95-8 / 溴匹立明的制备方法

背景及概述[1]

溴匹立明属于芳基嘧啶类抗代谢抗肿瘤药物,由美国和日本联合研制开发的膀胱癌化疗药物。其化学名为2- 氨基-5-溴-6-苯基-4(3H)-嘧啶酮。通过诱导体内α-干扰素的合成,能提高人体的免疫能力, 从而抑止肿瘤细胞的增殖,同时该化合物还具有抗病毒作用。

制备方法[1]

文献报道1的合成路线见图 1。

溴匹立明的制备方法

其中化合物 2的合成需要低温和价格昂贵的正丁基锂,不适合工业化大生产, 张万金等人参考了2合成的文献资料, 路线见图 2。

溴匹立明的制备方法

路线Ⅱ采用碳酸二乙酯和苯乙酮为起始原料, 收率仅为60%左右; 且需要用过量的碳酸二乙酯做溶剂, 溶剂回收率低; 反应体系黏稠,反应不均匀,条件很难控制。路线 III采用苯甲酰氯和乙酰乙酸乙酯为原料,原料易得,价格便宜,反应操作简单,易于工业化大生产,张万金等人在路线 Ⅲ的基础上,采用浓氧化钠溶液代替乙醇钠于非均相体系中反应,操作简单。由于反应中可能会产生水解副产物, 通过控制反应温度, 碱液浓度以及反应体系pH 值,发现在 0~5℃滴加碱液,体系 pH 值稳定在 11左右, 氢氧化钠浓度为33%时,产率最高, 副产物苯甲酰乙酸钠盐溶于水,在后处理过程中很容易除去。

苯甲酰乙酸乙酯 (2)制备

在一附有机械搅拌,两个滴液漏斗的 500m L三颈瓶中,放置水 (100mL)、甲 苯 (50mL)、乙酰乙酸乙酯 (39g,0.3mol ), 冰浴冷至 5℃,然后加入 33%氢氧化钠 (13mL), 在剧烈搅拌下,同时滴加苯甲酰氯 (45g,0.32mol)、33%氢氧化钠(54mL),保持 pH11左右,然后在室温下继续反应 30m in。加入氯化铵 (16g,0. 3mol),乙醚萃取, 有机相水洗,干燥, 减压蒸馏,收集 138~139℃/4mmHg馏分,得无色或淡黄色油状物 (45. 2g,78. 5%, 纯度GC≥ 98. 5%),(文献值:138~140℃ /4mmHg, 收率 61. 5%)。

2- 氨基- 6- 苯基嘧啶-1-酮 (3)制备

在一附有机械搅拌、冷凝管 、温度计的 500mL三颈瓶中,放置无水甲苯 (250mL),碳酸胍(7.2g, 0. 04mo l),1(16.9g,0. 088mo l), 回流 6h。加水 (100mL),继续回流 30m in。调 pH近中性,析晶,抽滤,乙醚重结晶,得白色固体 3 (12 . 2g,73. 8%) 。

溴匹立明(1)制备

在一附有机械搅拌、滴液漏斗的500m L三颈瓶中,放置2(5. 6g, 0 . 03mo l), 氢氧化钠(1. 44g, 0. 036m o l)和 水(100m L), 搅拌至固体全溶。加入氯仿 (80m L), 冷至室温,滴加溴素 (5. 21g,0. 033m o l), 滴毕后继续搅拌反应1h,抽滤 ,乙醚重结晶, 得白色固体 1(6.1g,76. 3%), mp >290℃, 1HNMR(DMSO-d6 )δ: 6. 68(2H,s,NH2 ),7. 41(2H, d, o- A rH ),7. 43(1H, d,p- A rH),7. 55(2H,四重峰 ,m-ArH), 11.32(1H,s, A rNH)。 IR(cm-1 ):3430(- NH2 ), 1674 (C =O)。M S(EI): m /z 268(同位素+1),266(M +1) 。

主要参考资料

[1] 张万金.溴匹立明合成工艺的改进[J].中国现代应用药学,2006(04):298-299.