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38748-32-2 / 雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

雷公藤内酯(Triptolide)是1972年从雷公藤中分离出的第一个二萜三氧化物,具有抗增殖、抗生育、抗骨质疏松、免疫抑制和抗炎等药理活性。雷公藤内酯结构中含有9个手性中心,3个连续的环氧结构单元,以及1个丁烯酸内酯,在合成上具有一定的挑战性。

雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

雷公藤内酯的全合成策略包括以下几种:

i)以四氢大麻酚(路线A/B)、阿比酸和/或脱氢枞酸为起始原料(路线C/D和E)进行合成;

ii) 使用Diels–Alder反应构建A、B和C环(路线F和G);

iii) 使用多烯环化法合成核心骨架结构(路线H,I,J,K,L);

iv) 采金属催化反应(M和N)进行合成。

雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

1980年,Berchtold等报道了雷公藤内酯的首次外消旋全合成(路线A),关键步骤包括:i)通过aldol缩合反应构建A环,ii)通过酸催化内酯化得到丁烯酸内酯(D环),iii)使用新开发的方法制备环氧化合物。

雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

路线B是以tetralone(24)为起始物料,关键步骤是在(R)-α-苯基乙胺的存在下,Nazarov试剂(25)与5-甲氧基-2-四酮(24)反应形成关键的三环中间体51和52;以及通过钯(II)催化羰基化-9的内酯化反应,形成丁烯酸内酯环(D环)。

雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

路线C是采用不对称合成策略,以脱氢枞酸(26)为起始物料,关键步骤是丁烯酸内酯环(D环)的构建。

雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

路线F包含两个关键步骤,首先是丁烯酸内酯环(D环)的构建是将酮(68)与二硫化碳和碘甲烷反应形成二硫代缩酮,随后Corey–Chaykovsky环氧化,然后酸水解得到中间体70;其次是脂环醇73与DMF.DMA通过卡宾中间态的[2,3]-Sigmatric重排方法得到烯丙基酰胺,再环氧化得到中间体74。

雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

路线G的合成关键步骤包括分子间Diels–Alder加成反应和一个新开发的脱氧芳构化过程。

雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

路线H合成特征是采用了一种酸诱导阳离子聚烯环化,以构建雷公藤内酯的关键反式十氢萘支架(A环和B环)。

雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

路线I合成特征是采用手性助剂,在三氟化钇在用下,催化氧化自由基多环化烯烃阳离子,对映选择性合成雷公藤内酯。

雷公蒲内酯(Triptolide)的全合成路线总结

路线J的特征是在铟(III)离子催化下完成多环构建以及钯催化的羰基化原位内酯的形成,得到关键中间体94。

路线K的合成特征在于采用了一种非对映选择性合成策略,2-烯基-1,3-二硫醇的6-内三环化,以获得反式十氢萘。

路线N的合成特征在于,采用钯催化的芳基硼酸(37)与3-甲基环己基-2-烯-1-酮(38)进行不对称加成,形成C-10四元手性中心,随后进行claisen重排和羟醛反应,得到反式十氢萘A/B环体系。

内容参考:Beilstein J. Org. Chem. 2019, 15, 1984–1995