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486460-00-8Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备

背景及概述[1]

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是制备西他列汀的重要中间体,西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基酶-IV(DPP-4)抑制剂,用于治疗II型糖尿病,其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用,且服用安全,耐受性好,不良反应少。

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备

制备[1]

步骤1、化合物2的制备

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备

将2,4,5-三氟苯乙酸(10g,52.60mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中,加入二氯亚砜(8.7g,63.12mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL),氮气保护,在40℃搅拌6h;TLC显示原料消失,反应结束。反应液减压浓缩,加入甲苯(10mL)带去残留的二氯亚砜,经过再次浓缩,得到浅黄色油状物(10.97g,产率100%)。

步骤2、化合物4-1的制备

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备

将化合物3-1(0.5g,2.18mmol)溶于无水乙腈(6mL)中,氮气保护下,在40℃,加入氯化镁(0.25g,2.62mmol),该温度下,磁力搅拌1h;随后将反应液冷却到15℃,缓慢向内滴加TEA(0.44g,4.36mmol);加毕温度升高到25℃,继续搅拌1h;接着将反应液降温到0℃,缓慢向反应液滴加2,4,5-三氟苯乙酰氯(0.46g,2.18mmol);加完自然升温到25℃,搅拌16h,TLC板显示反应结束。随后反应液降温到0℃,加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应,用1N HCl将pH值调节到3-4;接着加入乙酸乙酯(10mL×3)萃出产品;合并及干燥有机相;减压浓缩经过柱层析(PE:EA=2:1)分离,得到黄色油状物(0.48g,产率55%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.125-7.020(m,1H),6.933-6.869(m,1H),3.612-3.454(m,8H),3.389-3.262(m,2H),1.5(s,9H)。

步骤3、化合物5的制备

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备

将化合物4-1(50mg,0.125mmol)溶于DCM(0.5mL)中;室温下加入三氟乙酸TFA(0.5mL);继续回流反应4h,TCL板显示反应结束;接着加入饱和食盐水(30mL)淬灭反应;加入二氯甲烷(15mL×2)对产物进行萃取,萃取两次;合并及干燥有机相;通过制备TCL板纯化(PE:EA=1:1),得到黄色油状物化合物5(16mg,产率42.6%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.02(m,1H),6.79-6.88(m,1H),3.86(s,2H),3.86-3.62(m,8H),3.42-3.40(m,2H)。

步骤4、Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备

1mL 0.2M TEA-HCl缓冲液中,pH 8.0,加入DMSO 0.1mL,磷酸吡哆醛20mM 0.1mL,pH 8.0的异丙胺4M 0.2mL,20mg化合物5,转氨酶(转氨酶为自制,方法参见CN109234327A中实施例1,蛋白浓度20mg/mL)0.5mL,于45℃反应6小时后,用乙腈终止反应。检测转化率20%,化合物6ee值99%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.38(m,2H),3.53-3.49(m,4H),3.40-3.37(t,4H),3.24-3.21(t,1H),2.66-2.52(d,1H),2.54-2.52(d,1H),2.31-2.30(d,2H),1.56(s,2H)。

配制氢氧化锂水溶液(2-3eq氢氧化锂,3倍水),加入化合物6,加热至外温95℃,反应约16h。TLC显示基本反应完,冷却后二氯甲烷萃取,回收原料。水相冰浴下浓盐酸慢慢调pH 5.5-5.8(<10℃),过滤水洗烘干得淡黄色固体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。

(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸溶于20倍的氢氧化钠水溶液中(10eqNaOH),控制温度25±3℃下滴加boc酸酐(3eq),25-30℃条件下继续滴加约(0.3eq)使原料反应完,HPLC跟踪原料<0.5%。5倍的二氯甲烷萃取杂质两次,二氯甲烷合并后水洗两次,水相合并后10-20℃条件下1N的盐酸调pH至2.5-3.0。过滤后50倍水打浆,HPLC检测单杂<0.1%,20-25℃真空干燥,得产品Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。经过与标准品对照后,确定为该产物。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910414456.5 1,3-二羰基化合物的制备方法及其中间体