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53-03-2/泼尼松的药理作用

背景及概述[1-2]

泼尼松(分子式C22H30O5),化学名为16b甲基-17a,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮,是第二代甾体糖皮质激素药物。在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的恶心、呕吐等许多疾病的治疗,副作用低,效果好,市场前景广阔。甲基泼尼松的传统生产方法,是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素,经六步化学反应,加两步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌脱氢物(简称霉脱)为原料,经11位氧化、20位缩酮保护、16,17位格氏化、脱保护、等四步反应,制得关键中间体P4,P4经上碘、置换、水解等三步反应制得甲基泼尼松,。其合成路线长,合成总收率低,而且其中薯蓣皂素的提取及其多步合成化学反应产生废水多,且不易处理,易污染环境。更重要的是,随着野生薯蓣植物资源日益枯竭,人工种植的薯蓣植物因人工、化肥等种植成本的日益上升,导致皂素、霉脱的生产成本成倍增长,致使甲基泼尼松生产成本与市场价格大幅增长,对甲基泼尼松药物的全球市场产生了重大影响。本公司申请的CN201610952306.6甲基泼尼松的制备方法,提出了一种以16(17)a-环氧泼尼松为原料,经20位缩酮化合成缩酮物,21位硅醚化合成硅醚物,16,17位格氏化,酸水解脱保护四步反应合成甲基泼尼松的方法,其中格氏反应与酸水解反应,工艺操作可一锅煮,大幅提高了合成总收率,大大降低其生产成本,避免了甲基泼尼松传统生产方法中合成路线长,生产原料贵,污水处理量大,工艺操作复杂,生产成本高等诸多缺陷。但该法生产的起始原料16(17)a-环氧泼尼松市场上买不到,若单独合成,不仅合成中使用吡啶、三氯氧磷等脱水试剂会增加污水处理难度,而且要单独增加许多设备投资,造成起始原料的生产成本较高,价格贵。

药理作用[3]

泼尼松为人工合成糖皮质激素类药物,具有较强抗炎、抗过敏等作用,为临床最常用的激素类药物,副作用较少。促进蛋白质分解转变为糖,减少葡萄糖的利用,使血糖和肝糖原增加;钠潴留及促进钾排泄作用小。在体内需经肝脏将11位酮基还原为11位羟基,转化为泼尼松龙后发挥药理作用。其生物T1/2约为60分钟,血浆蛋白结合率为70%,血浆T1/2为2~3小时,游离和结合型代谢产物均随尿中排出,部分以原形排出,小部分可经乳汁排出。

适应证[3]

①各种急性的细菌感染和明显中毒症状及休克;②自身免疫性疾病,如红斑狼疮;③严重变态反应性疾病;④肾上腺皮质功能不全;⑤器官移植的排斥作用;⑥白血病、恶性淋巴瘤等;⑦某些严重的皮肤病,如各类天疱疮、严重多形红斑、剥脱性皮炎、带状疱疹;⑧口腔疾病如药物过敏性口炎、糜烂型扁平苔癣、白塞综合征、严重腺周口疮。

不良反应[3]

长期大量使用可引起:①有皮质醇增多症现象;②加重或并发感染;③加重或诱导消化道溃疡;④引起精神症状;⑤血糖血压升高;⑥骨质增生;⑦肾上腺皮质功能不全等。

注意事项[3]

①本品需经肝代谢活化为氢化泼尼松后才能显效,故严重肝功能不良者不宜使用;②长程疗法产生疗效后不能突然停药,应逐渐减量至最小维持量,持续数月;③外科病人尽量不用,以免影响伤口愈合;④消化性溃疡、骨质疏松、精神病、高症高血压及水痘患者忌用;⑤充血性心力衰竭、糖尿病、肾功能不全、活动性肺结核、动脉硬化急性传染病患者慎用;⑥用于细菌感染,必须于足量的抗菌素药物合用;⑦用药期间宜控制钠盐摄入量并同时补充氯化钾等;⑧相互作用:可提高血管对升压药的敏感性;抑制免疫反映,不可与疫苗同时使用;与噻嗪类利尿药合用更易发生低血钾;与免疫抑制药合用,溃疡及出血发生率增加;降低降血糖药物的作用;与洋地黄合用易发生中毒;苯巴比妥、苯妥英钠可加速本品代谢,疗效降低;与消炎痛合用易发生溃疡病。

用法与用量[3]

口服,用于治疗过敏性、炎症性疾病,成人起始剂量一次15~40mg,必要时可增加到60mg或每日0.5~1mg/kg,发热患者分3次服用。体温正常者每日晨起一次顿服。病情稳定后逐渐减量,维持量为5~10mg,视病情而定。小儿开始用量每日按体重1mg/kg。分2~4次服用;维持剂量一日5~10mg。

制剂与规格[3]

片剂:5mg。

制备[1]

泼尼松的药理作用

A、合成溴羟物

在一个1000ml三口瓶中,加入100gDB11、250ml冰醋酸、100g40%的氢溴酸,保温于20-25度搅拌反应4~6小时,TLC检测反应终点,反应完后,加入100g20%烧碱溶液中和,然后,减压浓缩回收溶剂,冷却,加入500ml自来水,搅拌析晶60-90分钟后,离心,洗涤,甩滤,滤液和洗液排放至废水处理池,滤饼干燥得溴羟物:9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙122g,HPLC含量98.5%,重量收率122%;

B、合成脱溴物

在一个2000ml三口瓶中,加入100g溴羟物,1000mlDMF,在20-25度使溴羟物完全溶解,通入氮气,搅拌,加入60g醋酸铵及5g1%的钯碳催化剂,置换空气,保温于25~30℃通入氢气反应12-16小时,TLC确认反应终点,反应完后,停止通氢气,通氮置换后,趁热氮气压滤,滤饼用50mlDMF分二次洗涤,滤液与洗液合并,减压浓缩回收99-95%有机溶剂,然后降温,加入600ml自来水水析,离心,滤液减压回收残余有机溶剂,然后排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得脱溴物粗品85g,HPLC含量98.0%,重量收率85%;将上述粗品溶入700ml酒精中,加入5g活性炭,然后加热回流1.0-1.5小时,趁热压滤,滤饼以70ml酒精分二次泡洗后送厂家回收,滤液和洗液合并后减压浓缩回收90%酒精,冷却至-5-0度,搅拌结晶2-3小时,过滤,滤饼用5ml冷酒精漂洗,烘干得脱溴物精品75g,HPLC含量99.0%,本步重量总收率75%,滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中;

C、合成醋酸甲基泼尼松

在一个2000ml三口瓶中,加入100g脱溴物,1000ml甲苯,在常温下搅拌使其溶解,再加入30g80%的甲酸溶液,使体系呈酸性;另在一个1000ml滴液瓶中加入50ml双氧水与500ml甲苯配成溶液备用。将上述脱溴物溶液降温至5-10度后,慢慢滴加上述双氧水甲苯溶液,约1.0-1.5小时内加完,加完后再在5-15度下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,保温至25-30度,滴加300ml10%的保险粉水溶液,约0.5-1.0小时内滴完,然后再保温于25-30度继续反应1.0-1.5小时,以彻底破坏双氧水,然后分水洗涤,无水硫酸钠干燥,再减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至10-25度,加入适量的自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸甲基泼尼松粗品95g,HPLC含量98.5%,重量收率95%;将上述粗品溶入950ml酒精中,加入5g活性炭,然后加热回流1.0-1.5小时,趁热压滤,滤饼以50ml酒精分二次泡洗后送厂家回收,滤液与洗液合并后减压浓缩回收90%酒精,冷却至-5-0度,搅拌结晶2-3小时,过滤,滤饼用5ml冷酒精漂洗,烘干得醋酸甲基泼尼松精品85g,HPLC含量99.4%,本步重量总收率85%,滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中;

D、合成甲基泼尼松

在一个2000ml三口瓶中,加入100g醋酸甲基泼尼松,1000ml95%的乙醇,在20-25度使醋酸甲基泼尼松完全溶解,搅拌下加入30g烧碱,保温于35-40度下水解反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,保温于25-30度,慢慢加入600ml30%的盐酸溶液,约0.5-1.0小时内滴完,然后再保温继续中和反应0.5-1.0小时,使体系PH保持6.5-7.0,然后减压浓缩回收90-95%的酒精,冷却降温至0-15度,加入500ml的自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得甲基泼尼松粗品85g,HPLC含量98.5%,重量收率85%;将上述甲基泼尼松粗品溶入950ml酒精中,加入5g活性炭,然后加热回流1.0-1.5小时,趁热压滤,滤饼以50ml酒精分二次泡洗后送厂家回收,滤液与洗液合并后减压浓缩回收90%酒精,冷却至-5-0度,搅拌结晶2-3小时,过滤,滤饼用5ml冷酒精漂洗,烘干得甲基泼尼松精品75g,HPLC含量99.5%,本步重量总收率75%,滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中。

主要参考资料

[1]CN201710766072.0一种甲基泼尼松的制备方法

[2] CN201610952306.6甲基泼尼松的制备方法

[3] 口腔临床药物手