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53994-69-7 / 7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的制备方法及其应用

背景及概述[1][2]

7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸(简称7-ACCA),7-ACCA是合成第二代头孢菌素头孢克洛的关键中间体。我国于20世纪90年代研制成功头孢克洛原料药,但原料药的合成尚未实现较大规模工业化,国内生产的头孢克洛制剂主要 依靠进口国外原料药进行分装,其主要原因是7-ACCA的合成工艺尚未成熟。国内7-ACCA主要是从印度进口,印度最大的7-ACCA生产商lupin公司产量达240t/a。7-ACCA的合成难度大,步骤较多。目前,能制备出7-ACCA的主要工艺路线有两条:青霉素扩环和7-ACA改造。以青霉素G钾盐为原料扩环合成7-ACCA的工艺路线主要有:(1)Lilly路线(先环合后氧 化),即青霉素G钾盐经酯化、氧化、噻唑环打开后,先扩环成噻嗪环,再氧化环外双键成3- 羟基头孢菌素(CBG),CBG与氯代试剂反应将C-3位羟基置换为氯,然后脱除C-4、C-7保护基得到7-ACCA,

制备[2-3]

方法1:一种反应条件温和、安全、污染小、节能、收率高、生产成本低的制备7-ACCA的方法。包括以下步骤:

1)按照7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯:二甲基甲酰胺:氯化亚砜:二甲基砜=1:5-40:0.3-3:0.005-0.016的质量配比,分别称取物料备用;将三分之一的脱水的二甲基甲酰胺加入空的容器内,再加入氯化亚砜,控制温度在0-30℃,搅拌0.5-2小时;将剩余的三分之二的脱水的二甲基甲酰胺加入另一空的容器,再加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯,同时加入二甲基砜,控制温度在20-25℃,搅拌溶解,然后将前面制备好的二甲基甲酰胺和氯化亚砜溶液加入此溶液,搅拌并控制温度在0-30℃,搅拌反应2-8小时后,加入冰水冷却,得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯固体,过滤并用少量清水清洗,然后真空干燥。本步骤,也可以按照7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯:二甲基甲酰胺:氯化亚砜:二甲基砜=1:5-40:0.3-3:0.005-0.016的质量配比,先将全部的脱水的二甲基甲酰胺和氯化亚砜加入空的容器内,控制温度在0-30℃,搅拌0.5-2小时,再加入二甲基砜,同时加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯,搅拌并控制温度在0-30℃,搅拌反应2-8小时后,加入冰水冷却,得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯固体,过滤并用少量清水清洗,然后真空干燥。

2)按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯:对甲酚=1:2-10的质量配比,将7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯加入空的容器内,再加入对甲酚,保持温度45-50℃,搅拌0.5-2小时后,按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯:乙酸乙酯:5%碳酸氢钠溶液=1:5-15:10-30的质量比例加入乙酸乙酯和5%碳酸氢钠溶液萃取,将萃取得到的水层再按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯:乙酸乙酯=1:10-20的质量比例,用乙酸乙酯萃取三次,然后按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯:乙酸乙酯:2当量浓度盐酸水溶液=1:5-15:0.2-0.5的质量比例,在萃取的水溶液内加入乙酸乙酯和2当量浓度的盐酸水溶液,搅拌混合液,收集有机层进行真空浓缩,然后在浓缩液中加入二乙醚,得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸固体,过滤,用二乙醚洗涤,干燥。

3)分别配制3mL/L氨水溶液、5mol/L盐酸水溶液、0.05mol/L硼酸水溶液备用;按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸:固定化青霉素G酰化酶IPA-750:硼酸水溶液=1:0.65-1:12-18的质量配比,在空的容器中加入0.05mol/L硼酸水溶液,用3mL/L氨水溶液调pH值至7.8,加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸,搅拌均匀,然后加入固定化青霉素G酰化酶IPA-750,控制温度在28℃,搅拌并滴加3mL/L氨水溶液,调整滴加速度使pH值保持在8.0,直到滴加氨水溶液的速度调整为零而PH值保持在8.0不变时,反应结束,过滤回收固定化青霉素G酰化酶IPA-750;按照过滤后的终止液:甲醇=5:4的体积比加入甲醇,搅拌,冰浴冷却至0~10℃,用6mol/L盐酸水溶液调节PH值至4.5-3.5,结晶3小时,然后过滤、真空干燥,得到7-氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸。制备7-ACCA的方法的工艺路线如下:

7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的制备方法及其应用

方法2:7-ACCA的制备方法,包括有以下步骤:

1)7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的制备:按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯∶水∶丙酮∶保险粉=1∶1.5~2∶4~5∶1.5~2的配比,取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯,向其中加入水、丙酮和保险粉,搅拌下滴加稀氨水溶液调pH至7.0~7.2,控制温度40~45℃,反应3~6小时,过滤,所得滤液滴加稀盐酸,调pH至2~3,析出结晶、抽滤、洗涤和干燥,得7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸;

2)7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸(7-ACCA)的制备:按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸∶水∶固定化青霉素G酰化酶=1∶15~20∶0.25~0.3的配比,取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸,向其中加入水,搅拌下滴加稀碳酸氢钠溶液调pH至7.0~7.2,物料溶解,加入固定化青霉素G酰化酶,搅拌下滴加稀碳酸钠溶液调pH至7.9~8.0,反应完成后抽滤,除酶,滤液滴加稀盐酸,调pH至2~3,析出结晶、抽滤、洗涤和干燥,得7-ACCA产品。

7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的制备方法及其应用

应用[3]

7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸可用于制备头孢克洛。头孢克洛由于疗效好、安全、致敏性低,适合于各类人群,有儿童抗生素美称。目前,我国的头孢克洛主要依赖进口,国内产量不高,主要原因是生产头孢克洛的母核7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的技术不成熟,不能大批量生产,制约了头孢克洛生产的发展。

主要参考资料

[1] CN201310300159.0一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法

[2] CN201310723331.3一种制备7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的方法

[3] CN201110095656.27-ACCA的制备方法