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544671-78-5 / 2-氯-4-碘烟酸的应用

背景及概述

2-氯-4-碘烟酸是酸类衍生物,可用作有机合成原料,可用于制备线粒体醛脱氢酶-2调节剂。

制备[1]

2-氯-4-碘烟酸的应用

2-氯-3-碘吡啶的合成:N-丁基锂(2.3M己烷溶液,92.47mL,212.69mmol)滴加到2,2,6,6-四甲基哌啶(31.47g,222.82mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中。在-20℃下搅拌1小时后,将混合物冷却至-78℃,然后滴加2-氯吡啶(23.00g,202.56mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液。在-78℃下搅拌2小时后,将混合物用碘(53.98g,212.69mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液处理,然后分批加入水(200mL)。将混合物用乙醚(3×100mL)萃取,并将合并的有机层用1.0M盐酸(50mL),饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL),盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥。除去有机溶剂后,残余物用己烷重结晶,得到产物,为白色固体(35.50g,收率76%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.94-6.97(m,1H),8.14-8.16(m,1H),8.36-8.37(m,1H)。

2-氯-4-碘烟酸的合成:向LDA溶液(通过二异丙胺(33.38mL,235.21mmol)在THF(300mL)和正丁基锂(95.88mL,2.3M,在-78℃下,在-20℃下,220.51mmol)在-20℃下30分钟制备)中,滴加2-氯-3-碘吡啶(35.20g,147.01mmol)的THF(300mL)溶液。将混合物在此温度下搅拌2小时,然后引入CO2气体20分钟。通过加入水(50mL)和2N HCl(200mL)淬灭反应后,将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥,过滤,然后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶,得到产物,为黄色固体(31.60g,收率75.83%)。 1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.98(d,J = 5.6Hz,1H),8.12(d,J = 5.6Hz,1H)。

应用 [2]

其用于制备线粒体醛脱氢酶-2调节剂:

线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)在细胞核基因组中编码并且转运至线粒体中。ALDH2为由四个同一的亚单位构成的四聚体蛋白,各亚单位由500个氨基酸残基组成。这种四聚体可被视为二聚体的二聚体。形成二聚体的单体之间的界面与形成所述四聚体的两种二聚体之间的界面不同并且更广泛。各亚单位由三个主要结构域构成:催化结构域、辅酶或NAD+-结合结构域以及寡聚化结构域。

与ALDH2相关的疾病和病况包括缺血应激、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关 疾病、对硝化甘油不敏感(例如,在心绞痛和心力衰竭中)、高血压、糖尿病、骨质疏松症、癌症、范科尼贫血、阿尔茨海默病、帕金森病、酗酒(alcoholism)、醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉(alcohol intoxication)、醇依赖、醇类中毒(alcohol poisoning)、醇消耗症状以及麻醉药成瘾。

2-氯-4-碘烟酸可用于制备的化合物可为ALDH2的调节剂,即ALDH2的激动剂或ALDH2的拮抗剂。ALDH2的激动剂还适用于降低受试者中如乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、聚氯乙烯、异源醛以及生源醛的化合物的水平。ALDH2的激动剂还适用于降低受试者中在被摄取、吸收或吸入时产生ALDH2的醛底物的化合物的水平。ALDH2的拮抗剂适用于治疗或预防如癌症的病症,其中所述ALDH2拮抗剂用作标准癌症疗法的佐剂。ALDH2的拮抗剂还适用于治疗或预防酗酒和麻醉药成瘾。CN201480025757.4提供用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性的调节剂的化合物,通式如下:

2-氯-4-碘烟酸的应用

其中的中间体物16可用于制备各种属于上述通式的醚类化合物:

2-氯-4-碘烟酸的应用

中间体物16可由2-氯-4-碘烟酸(中间体12)制得,如下所示:

2-氯-4-碘烟酸的应用

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2011088201, 21 Jul 2011

[2] CN201480025757.4 线粒体醛脱氢酶-2调节剂和其使用方法