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54962-75-3 / 3-氨基-5-溴三氟甲苯

【背景及概述】[1][2]

三氟甲基苯类产品作为一种重要的精细化工中间体,目前其合成 工艺与下游产品应用研究开发方兴未艾,成为精细化工中间体领域的 热点产品,氟原子与含氟取代基选择性的引入会改变化合物的理化 性质与生理活性,在药物研究中有着重要的作用.目前,有机氟化物 作为医药中间体,越来越受到广泛的重视,尤其是新型抗癌药物的研制。

3-氨基-5-溴三氟甲苯CAS号54962-75-3,化学式C7H5BrF3N,分子量240.02100,中文别名3-溴-5-(三氟甲基)苯胺;3-三氟甲基-5-溴苯胺;3-溴-5-三氟甲基苯胺;3-溴-5-氨基三氟甲苯,淡黄色透明液体,沸点220-223°C(lit.)),闪点>230°F,密度1.697g/mLat 25°C(lit.),折射率n20/D 1.528(lit.)。3-氨基-5-溴三氟甲苯为研制新型抗癌药物提供良好的中间体。如果吸入3-氨基-5-溴三氟甲苯,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

【合成】[2]

以4-溴-2-三氟甲苯 胺为原料,依次经乙酰化、硝化,脱乙酰基,脱氨基和还原制备3-氨基-5-溴三氟甲苯。

1)所述的乙酰化,在干燥的瓶中,投入醋酸15克,搅拌下投入醋酐33.6克,于50-60度,滴加4-溴-2-三氟甲苯胺或3-溴-6-氨基三氟 甲苯50克,滴完升温至60度,保温至原料无(液相),如反应慢可升温至回流,保温至原料消失,倒入冰水中,析出固体,抽滤,水洗烘干。收率98%含量99.6%。

3-氨基-5-溴三氟甲苯

2)所述的硝化,在干燥的反应锅中,投入硫酸25克,搅拌下将上述料10克投入反应锅中20度以下搅拌30分钟,降温至10度,滴加 2克硝酸,直到原料消失,然后倒入水中。析出固体,过滤水洗至中性。干燥得到11.3克干品收率97.4%,含量99.4%。反应式:

3-氨基-5-溴三氟甲苯

3)述的脱乙酰基将水10克投入反应瓶中,搅拌下加入30%盐酸 10克,和10克硝化后的物料,慢慢升温回流,取样至酰胺全部水解,料用氨水调节至碱性,30度以下抽滤,水洗,干燥。得到8.58克干品, 收率98.5%,含量99.35%。反应式:

3-氨基-5-溴三氟甲苯

4)所述的脱氨基,投入200毫升硫酸,将亚硝酸钠21克(分批加入到硫酸中,温度为10度),将70.68克0.248摩尔上述料滴加,时间为1小时,冰浴下放过夜。在2小时内,慢将上述液体加到100 毫升85%的磷酸中,温度不超过20度,加完搅拌15分钟。然后快 速搅拌下,向该溶液中滴加150毫升45%次亚磷酸纳溶液,温度不超过20度。加完后,再分批加入20克氧化铜,温度不 超过30度,加完搅拌15分钟,加入等体结水过滤,分出料,碱洗,得到产品36克,收率53.76%,含量98.53%。反应式:

3-氨基-5-溴三氟甲苯

5)所述的还原,在100毫升反应锅中,加入铁粉18克,加水52毫升,冰醋酸1毫升,升温回流30分钟。降温至90-95度,开始滴加 20克原料,滴完升温回流2小时水蒸。得到15.2克。收率为85.5% 含量:98.5%。反应式:

3-氨基-5-溴三氟甲苯

【应用】

3-氨基-5-溴三氟甲苯可作为中间体用于合成尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。尼洛替尼是一种新型的ATP竞争性抑制剂,它以氨基嘧啶为基础并具有较 高的亲和力。尼洛替尼能与ABL酪氨酸激酶相结合,促使P-环折叠,从而覆盖 ATP的结合位点,阻碍了底物的结合,不能顺利完成ATP的磷酸化,从而抑制 了酶的活性,生成BCR/ABL蛋白的无活性构象。尼罗替尼的盐酸盐水合物可用 于治疗甲磺酸伊马替尼已无效的慢性粒细胞白血病,选择性抑制由酪氨酸酶突变 引发的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病。3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是合成尼洛替尼的关键中间体。尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法,包括以下步骤:

1)在反应容器中依次加入3-氨基-5-溴三氟甲苯、4-甲基咪唑、D-氨基葡 萄糖盐酸盐、CuI,Cs2CO3,DMSO和水,于90~110℃反应8~12小时。所述3-溴-5-三氟甲基苯胺、4-甲基咪唑、Cs2CO3、D-氨基葡萄糖盐酸盐和CuI的投料摩尔比为1:1:1.8~2.2:0.05~0.2:0.05~0.2。所述DMSO的用量为0.5~0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基 苯胺。所述水的用量为0.5~0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基苯胺。

2)向步骤(1)所得反应液中加入乙酸乙酯,离心分离后取上层 液,浓缩干燥后得3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。所述乙酸乙酯的投料体积为DMSO的2倍。

合成路线为:

3-氨基-5-溴三氟甲苯

【主要参考资料】

[1] 袁庚;任建伟.3-溴-5-三氟甲基苯胺制备工艺. CN200610096987.7,申请日2006-10-23

[2] 闻鸣;徐天华;吴中华;何奇雷.一种尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法.CN201610363885.0,申请日2016-05-27