当前位置: 首页 > CAS号数据库 > 56341-37-8 > 56341-37-8 / 6-氯氧化吲哚的合成方法

手机扫码访问本站

微信咨询

56341-37-8 / 6-氯氧化吲哚的合成方法

背景及概述[1]

6-氯氧化吲哚又叫6-氯-2-吲哚酮,是盐酸齐拉西酮的中间体。盐酸齐拉西酮(Ziprasidone)为辉瑞公司开发的非典型广谱抗精神病药,用于治疗精 神分裂症,对5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂,特别是对5-HTA2/DAD2受体亲合力强。

6-氯氧化吲哚的合成方法

制备[1-2]

报道一、

奇拉西酮中间体6-氯氧化吲哚的制备方法包括以下步骤:

(1)向三口烧瓶中加入2500mL丙酮,在搅拌作用下加入丙二酸二甲酯200g、2,5-二氯硝基苯240g、碳酸钾粉末420g、四丁基溴化铵10g,水浴55~60℃反应20h,TLC(PE:EA=3:1)检测原料消失为止;降至室温,滤去固体缚酸剂、减压回收丙酮,得到油状物2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯;

(2)搅拌下向步骤(1)的产物中加入乙醇1000mL、2N的NaOH1000g,70~80 ℃反应6小时,TLC(PE:EA=3:1)检测原料消失为止,得到2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二钠盐;

(3)将步骤(2)的反应体系降温至0~40℃,浓盐酸调节pH为6.0~6.5,此过程有大量气体逸出,室温pH稳定在6.0~6.5范围1小时,得4-氯-2-硝基苯乙酸;

(4)将步骤(3)的反应体系水浴40~45℃,分批加入保险粉585g,约在2小时内投加完毕;保险粉加毕后在40~45℃保温2小时,TLC(氯仿:甲醇=10:1)检测原料消失为止,得到4-氯-2-氨基苯乙酸;

(5)用浓盐酸调节步骤(4)反应体系的pH为2.0~2.5,水浴70~75℃反应2小时,TLC(氯仿:甲醇=10:1)检测原料消失为止,环合反应完全;降至室温搅拌2小时以上,过滤得湿品;50±10℃减压干燥,得6-氯氧化吲哚干品157.2g,收率75%。

报道二、

6-氯氧化吲哚的合成方法

(1)2,5-二氯硝基苯制备

在1000ml三口瓶中加入157ml浓硫酸,搅拌下加入196g对二氯苯,水冷 却下滴加由60ml浓硫酸和75ml硝酸配制混酸,滴加完毕,缓慢升温到80-100℃, 保温反应2-4小时,反应结束后降温至60℃左右,加入392g冷水,搅拌1小时, 抽滤得黄色固体,得到黄色固体用249.5g,80℃热水熔化,充分搅拌洗涤至中性, 冷却至15℃时,抽滤得到黄色固体,即2,5-二氯硝基苯。晾干244g,含量:大于99%收率95%。

(2)2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯的制备

5000ml三口瓶加入二甲基亚砜3000ml和280g丙二酸二甲酯,搅拌下加入 251.2g的2,5-二氯硝基苯及500g无水碳酸钾,缓慢升温至85-95℃,保温反应6~ 10小时,反应结束后降温到20℃,加入8000ml水中,在30℃以下滴加约760~ 780ml浓盐酸,滴完搅拌2小时。抽滤并水洗,得到土黄色固体2-(4-氯-2-硝基 苯基)丙二酸二甲酯,晾干356g,含量:93.6%收率:94.9%,无需纯化,直接 用于下步反应。

(3)4-氯-2-硝基苯乙酸的制备

5000ml三口瓶加入822ml乙酸,搅拌下加入356g的2-(4-氯-2-硝基苯基) 丙二酸二甲酯,再缓慢加入1826ml浓盐酸,加毕缓慢升温至90-100℃,保温反 应5~7小时,反应完成后降温至30℃以下,把反应液倒入4600g冷水中,搅拌 降温至15℃以下,抽滤并用600ml水洗涤,得到土黄色固体,即4-氯2--硝基苯 乙酸。晾干305g含量:98.25%收率:98.4%

(4) 6-氯氧化吲哚的制备

3000ml三口瓶加入700ml乙酸和700ml甲醇,搅拌下加入4-氯-2-硝基苯 乙酸262.5克,加热升温50~55℃,分批加入量为125g铁粉,加毕,缓慢升温 至回流,保温反应2-4小时。反应完毕,降温至30℃以下,倒入13L冷水中, 加入1.3Lml浓盐酸,搅拌3小时,降温15℃以下,抽滤并用水洗涤至中性,得到土黄色固体,即6-氯羟吲哚,晾干203g含量:98.68%收率:93.1%。所得固体用甲醇重结晶,活性炭脱色,冷却结晶,过滤、干燥得153.8g产物6-氯氧化吲哚,含量99.7%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201610234747.2 一种奇拉西酮中间体的制备方法

[2] [中国发明] CN201510145735.8 一种6-氯羟吲哚的合成方法