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58186-27-9 / 艾地苯醌的制备

背景及概述[1][2]

艾地苯醌的化学名为6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌,其结构与辅酶Q10相似,是一种分子量较低的CoQ10短支链结构类似物,临床上已经用来修复光老化皮肤。在化妆品领域,艾地苯具有良好的抗氧化效果,能够清除自由基、抑制线粒体生成过氧化脂质、抑制炎症、抑制DNA损伤、防护光损伤、减轻色素沉着等。研究发现,使用艾地苯醌可以改善皮肤细纹及粗糙度,提高皮肤弹性、色泽和亮度,是一种非常理想的化妆品活性物。然而,艾地苯醌分子量较小,渗透速度快,因而对皮肤与眼部具有刺激性,可能会对皮肤造成不可逆的损伤。同时,艾地苯本身化学性质不稳定,在加热的条件下易降解失活;除此之外,由于其在水溶液和部分油脂中均不容易溶解,在化妆品配方中的使用中受到限制。因此,为了有效利用艾地苯醌,需要解决上述存在的问题。

艾地苯醌的制备
艾地苯醌

应用[3]

艾地苯醌是日本武田公司开发的脑功能改善药,临床用于治疗脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化后遗症引起的脑功能障碍、意识低下、情绪紊乱、语言障碍和痴呆等,作为一种中枢神经系统药物,艾地苯醌受到了医疗行业的普遍关注。

制备[2]

(1)、制备6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚

在干燥洁净的5L反应瓶中安装机械搅拌、温度计,搅拌下加入1,2-二氯乙烷2000ml、3,4,5-三甲氧基甲苯182g(约1mol)、10-乙酰氧基癸酰氯273g(约1.5mol),再加入新鲜无水三氯化铝粉末333g(约2.5mol),在冰水浴降温至5℃后开始反应,控制温度0~5℃,反应4天后,反应结束,倾入5000ml冰水中,分出有机层,再加入1,2-二氯乙烷2000ml提取,合并有机层,用水洗三次,每次1000ml;最后,用无水硫酸钠干燥、活性炭脱色后蒸除溶剂,得无色油状物310g,即为6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚,计算其摩尔收率为81.5%,HPLC测含量99.2%。

(2)、制备6-(10-乙酰氧基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚

在5L氢化釜中,加入380g由步骤(1)制得的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚(约1.0mol)、DMF3000ml、19g的5%Pd-C(质量为6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚的5%)。常温常压下催化加氢搅拌反应至不再吸氢,再加入脱水剂DCC206g(约1mol),常温常压下继续搅拌反应7h,继续常温常压下催化氢化10h以上至不再吸氢。反应结束后,滤除催化剂,滤液浓缩得浅色油状物353g,即为6-(10-乙酰氧基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚;

(3)、水解

向上述油状物中加入氢氧化钠40g(1mol)、甲醇1200ml,降温至5℃,搅拌24h后减压蒸馏除去溶剂,再加入1500ml二氯甲烷溶解,水洗3次,无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干,得无色油状物311.5g即为6-(10-羟癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚,计算摩尔收率为96.0%,HPLC含量99.91%,最大单杂为0.06%)。

(3)、制备艾地苯醌

向5L氧化釜中加入6-(10-乙酰氧基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚324.5g(约1mol)、DMF3000ml、Cu(Salen)10g(质量为反应底物的3%)。控温35~40℃,通纯氧气进行催化氧化反应,约70h左右,TLC跟踪至原料点消失。反应完成后滤去催化剂,减压浓缩至干,再加入水2000ml稀释,以二氯甲烷萃取2次,每次1000ml,有机层合并后水洗3次,每次1000ml,,无水硫酸钠干燥、减压蒸馏至干。用正己烷-乙醚混合溶剂重结晶,得桔色针状产品254g(0.75mol,收率75%,HPLC含量99.70%,最大单杂为0.12%)。

主要参考资料

[1]袁湘杰, & 李树昌. 艾地苯醌的药理作用与临床应用进展. 第十一届全国神经病学学术会议.

[2] 赵茜. (2012). 艾地苯醌——唯一的线粒体靶向治疗药物. 中国药房(26), 2433-2433.

[3] 张翼, 陈继华, & 付鹏程. (2013). 艾地苯醌对缺血性脑卒中后抑郁的预防性研究. 实用医学杂志.