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6319-95-5 / 3-(吗啉-4-基)丙酸盐酸盐的制备

背景及概述[1]

3-(吗啉-4-基)丙酸盐酸盐是一种有机中间体,可由吗啉和3-溴丙酸叔丁基酯先亲核取代制备3-吗啉代丙酸叔丁酯,然后水解叔丁酯得到。

3-(吗啉-4-基)丙酸盐酸盐的制备

制备[1]

在0℃,将吗啉(70mmol,4当量)加入到3-溴丙酸叔丁基酯(3.0mL,18mmol)的乙酸乙酯(15mL)搅拌溶液中。在25℃搅拌溶液1小时,形成白色沉淀,而后在油浴中加热至55℃,保持2小时。TLC分析(20%EtOAc/己烷,Rf=0.9(起始原料),0.1(产物))表明溴化物试剂完全消耗。用EtOAc(100mL)稀释反应,转入分液漏斗中,用水(100mL)、NaHCO3(饱和,2x100mL)、盐水(100mL)洗涤有机相,用MgSO4干燥,浓缩,得到淡黄色油状物。将该油状物溶于二氯甲烷(20mL)中,加载到预平衡过的硅胶填料上(20%EtOAc/己烷,150mL,SiO2),且所需产物用极性渐增的洗脱液(EtOAc/己烷,起始于20%,200mL体积,以15%增量增加,至100%)从二氧化硅洗脱。将含有所需物质的级分浓缩,得到3-吗啉代丙酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)=3.68(t,J=4.5,$H),2.63(t,J=7.3Hz,2H),2.44(t,J=4.5Hz,4H),2.39(t,J=7.3Hz,2H),1.44(s,9H)。

向含有3-吗啉代丙酸叔丁酯(18mmol)的圆底烧瓶中加入磁性搅拌棒、水(20mL)和HCl(10M,20mL,10当量)。使烧瓶配备回流冷凝器,放入油浴中,并加热到110℃的浴温,保持3小时。不进行该反应的TLC分析。从油浴中移开反应,并冷却至室温。一旦反应充分冷却,将其转入旋转蒸发器中,其中旋转蒸发器连接油驱动的高真空泵。将烧瓶的内含物浓缩,直到压力是0.1mmHg并且只剩余油性残余物为止。然后移开烧瓶,将内含物再溶于蒸馏水中,重复蒸发过程,这次得到浆液,当脱水之后处于高真空条件下时,其形成泡沫体。应注意,如果粗品含有大量残留的HCl,当进行下列结晶条件时,酸将会再酯化,不利地影响产率。加入乙醇(50mL)和磁性搅拌棒,并将烧瓶浸在85℃油浴中,以便溶解浆液。即使在回流条件下,不是所有物质都溶解,因此,逐滴加入少量的水(~1mL),直到所有的固体溶解为止。如果在这时候加入过量的水,将会不利地影响产率。

将得到的溶液从油浴中移开,在室温下静置3小时,而后转入冰箱(5℃)中,保持16小时。通过超声处理使固体悬浮,以便使它们从烧瓶的侧面松散开,并过滤到衬在布氏漏斗上的滤纸上。然后将晶体转入预先称量的小瓶中,小瓶放置在干燥器中(用Drierite,高真空)16小时,得到固体、空气稳定的、结晶和不吸湿的物质3-(吗啉-4-基)丙酸盐酸盐。1HNMR(D2O,400MHz)δ(ppm)=4.02(brd,J=12.3Hz,2H),3.73(brt,J=12.3Hz,2H),3.46(brd,J=12.3Hz,2H),3.39(t,J=7.0Hz,2H),3.13(brt,J=12.3Hz,2H),2.79(t,J=7.0Hz,2H)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN200980128975.X用于脂质体纳米颗粒的修饰的药物