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浙江工业大学药学院金灿、颜志阳、孙彬等人发展了一种可见光诱导NHP酯（N-烷酰氧基邻苯二甲酰亚胺）与香豆素脱羧偶联反应，可以实现香豆素类化合物的选择性C-3烷基化反应。
香豆素及其衍生物是一类重要的天然化合物，存在于各种植物及微生物中。香豆素结构具有良好的药物活性，如抗菌、抗炎、抗癌、抗HIV等，是一类重要的药物结构母核，其衍生物被广泛应用于药物化学领域。另外，香豆素衍生物由于其独特的光学特性，也被用作有机光敏材料。
香豆素衍生物的合成最早是通过缩合反应实现的（如Perkin缩合、Pechmarm缩合和Knoevenagel缩合），但是该方法存在许多弊端。近年来，随着C-H键官能化理论的不断发展，文献相继报道了一系列通过香豆素sp2C-H官能化合成取代香豆素的方法。该方法原子利用率高、原料易获得、反应条件温和，是一类高效的香豆素衍生物合成方法。目前已报道的香豆素烷基化方法只能实现香豆素C-3的芳基化、烯基化、酰基化和环烷基化，缺少可以系统地合成一系列3-直链烷基香豆素的方法。
浙江工业大学药学院（协同创新中心）金灿、颜志阳、孙彬等设计了一种可见光诱导NHP酯（N-烷酰氧基邻苯二甲酰亚胺）与香豆素脱羧偶联反应，实现3位长链伯烷基取代的香豆素衍生物的合成。NHP酯是一种高效的脱羧烷基化试剂，合成方法简单，性质稳定，被广泛应用于有机合成中。近年来，研究者发现NHP酯在可见光催化下通过脱羧可生成多种烷基自由基，并参与自由基加成及偶联等反应。
以香豆素1a和NHP酯2a作为模板反应底物，在可见光照射下，以控制变量法分别对反应的催化剂、溶剂、添加剂、光源进行筛选。实验结果表明，以fac-Ir(ppy)3 （0.02 eq）作为催化剂，TFA （0.5 eq）作为添加剂，DMSO（1.0 mL）作为溶剂，用N2保护后在白光照射下反应24h可得到最高的模板反应收率（81%） (Table 1)。
在得到最佳的反应条件之后，进一步对反应底物的适用范围作了研究。通过对香豆素苯环上取代基的研究发现，无论是供电子或吸电子基团取代，脱羧偶联反应均能良好地进行，并以中等至优异的收率给出目标产物。从实验结果可得，供电子基取代的底物活性要明显高于吸电子基取代底物，例如：当苯环上取代基为Me-,MeO-及(Me)2N-时，能够以75%-90%的收率得到目标产物；若取代基为F-, Cl-, Br-等吸电子基时，产物收率明显下降，且伴随吸电子取代基数量的增加，收率下降越明显。此外，实验结果表明苯环上取代基位置不同并不影响反应效率，6,7,8取代的香豆素底物均适用于该反应。
随后，研究人员又通过香豆素1a与不同NHP酯底物的脱羧烷基化反应，考察了NHP酯的底物适用范围。实验结果显示，除了叔碳外，该反应体系还适用于包括伯碳或仲碳在内的各种N-烷酰氧基邻苯二甲酰亚胺，且都获得了良好的反应收率 (Scheme 2)。例如，当伯碳烷基为短链的甲基、丙基或长链的正辛基时，均能以令人满意的收率得到目标产物。进一步研究发现，当伯烷基中有双键、卤素（溴）、苯环、酯基等额外官能团时，反应也表现出了良好底物的适用性。随后，考察了一系列仲碳烷基取代的NHP酯底物反应活性，实验结果表明不仅链状烷基或环烷基均能够与香豆素发生脱羧偶联反应，以中等至优异的收率得到目标产物，而且当烷基中含有N或O等杂原子时，反应也能良好地进行。
首先，研究者在反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO（3.0 eq），反应24h后，TLC监测显示并没有目标产物生成（Scheme 3, 1）；当向反应体系中加入另一种自由基捕获剂BHT（3.0 eq）时，得到了类似的反应结果（Scheme 3, 2）。结合NHP酯的相关文献，研究者推测该反应机理可能涉及自由基机历程。为了捕获反应体系中自由基，研究人员选用1, 1-二苯基乙烯（3.0 eq）作为自由基捕获剂，最终成功得到了二苯乙烯与烷基自由基的偶联产物（Scheme 3, 3）。此外，Stern-Volmer实验结果也证实了激发态的Ir*可以被NHP酯氧化淬灭。
根据上述机理研究实验结果，研究团队提出了如下图所示的可能机理：光敏剂fac-Ir(ppy)3受光激发形成具有强还原性的激发态fac-Ir*(ppy)3，随后fac-Ir*(ppy)3被质子化的NHP酯2a’氧化成IrIV，同时2a’被还原后脱羧生成叔丁基自由基及邻苯二甲酰亚胺，并同时释放出一分子的二氧化碳。叔丁基自由基进攻底物香豆素3位并形成自由基中间体B，B进一步被IrIV氧化成碳正离子C，并脱质子形成目标产物3aa，而相应的IrIV则被还原成基态fac-Ir(ppy)3，实现光敏剂的催化循环。
金灿等研究者首次系统地报道了3-直链伯烷基取代香豆素的合成方法，填补了香豆素C-3直链烷基化方法的空缺。反应以光能代替热能作为化学反应能量来源，条件温和（室温反应），安全性高；反应以廉价易得的香豆素作为原料，且反应过程中无需添加任何氧化剂、反应选择性好、收率较高。