91476-80-1/5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪的制备

背景及概述

杂环化合物是一类具有较强生物活性的小分子化合物，广泛应用在生物医药、农药、光电材料等领域。含氮杂环化合物作为重要的砌块骨架和药效基团一直是新药筛选与药物开发的研究热点。据统计，美国FDA批准上市的小分子药物中75%以上都含有氮杂环结构。咪唑并［1，2-a］吡嗪是含氮杂环化合物中药理活性较强的一种合成砌块，在大酪蛋白激酶(LCK1)抑制剂、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸受体(AMPARs)抑制剂、原肌球蛋白受体激酶(TRKS)抑制剂、极光激酶(Aurora)抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、腺苷受体(AR)拮抗剂、肉瘤病毒癌蛋白(KRAS-G12C)抑制剂、脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂等新药的研发工作中发挥巨大的作用。5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪英文名称：5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine，CAS号：91476-80-1，分子式：C6H9N3，分子量：123.156，密度：1.338g/cm3，沸点：322.835ºCat760mmHg，是常见的医药化工中间体，被广泛应用与研究。

制备

以2-氨基吡嗪为起始物料，经与DMF-DMA反应制备N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒后与溴甲烷环合制备得到咪唑并[1,2-a]吡嗪，再经还原反应制备目标化合物5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪[1]。其合成反应式如下图：

图1 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪合成反应式

N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒的制备

将1.50mol 2-氨基吡嗪加入反应瓶中，加入800mL DMF-DMA，升温到90℃反应4h，减压浓缩至无液体流出。加入300mL乙醇，降温至-7℃搅拌1h，有大量固体析出，抽滤，-7℃冻乙醇(50mL×2)淋洗，减压烘干得到N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒。

咪唑并［1，2-a］吡嗪的制备

称取150mmol N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒加入到300mL DMF中，再加入31.5g(375mmol)碳酸氢钠，常温滴加62.6g(375mmol)溴甲烷，滴毕，升温到90℃反应8h，加入300mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(500mL×2)，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯重结晶，得到咪唑并［1，2-a］吡嗪。

5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪的制备

在反应釜中加入咪唑并［1，2-a］吡嗪、二氧化铂和去离子水，加10％四乙基氢氧化铵调至pH 12，用氢气置换3次后，维持氢压在1.0MPa室温反应24h。反应液加浓盐酸酸化，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用乙醇∶10％盐酸(1∶1)重结晶，得5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪。

参考文献

[1]Bonnet, Pierre-Antoine; Sablayrolles, Claire; Chapat, Jean-Pierre Journal of Chemical Research, Miniprint,1984,#2p.468-480