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3092-17-9 / 盐酸米多君的应用

背景及概述[1]

米多君(midodrine)在1996年美国食品和药物管理局(FDA)批准用于l临床治疗直立性低血压,取得令人注目的疗效。与甲氧明(methoxamine)比较仅侧链结构有所不同,药用其盐酸盐即盐酸米多君。由于生化和药动学特征,生物利用度高,副作用少。多年以来,随着米多君的研究深人,发现米君有多方面的临床应用,值得进一步关注。

药理作用[2]

本品为一前体药物,在体内转化为脱甘氨酸米多君,选择性兴奋肾上腺素α1受体,通过收缩动脉和静脉,促进血液回流,使血容量保持稳定,从而提高患者血压,不增高中枢神经系统兴奋性,对心脏也无直接作用,但用药后由于反馈作用,心率可能下降。

应用[1-2]

治疗心血管调节功能紊乱,如直立性低血压、症状性低血压、气候敏感性低血压及女性压力性尿失禁。也可用于感染、血透、麻醉、精神病药物治疗和脊髓损伤引起的继发性低血压。

1. 直立性低血压

直立性低血压是由于原发性(家族性或单纯性自主神经衰竭)或继发性自主神经损害(如糖尿病、淀粉样变)引起的。当然,体液减少(如透析),自身稳定性差(如大病初愈)和药物如利舍平(reserpine)、氯丙嗪(chiorpromzine)作用也可引起。

1)神经血管源性直立性低血压:直立性低血压可能是影响病人生活、工作的主要症状之一。特征是:持久存在的直立性低血压,伴脑缺血症状,转为卧位后1rain内症状缓解。发病机制是血管调节功能紊乱,体位性血管反应性减退。据此展开了治疗神经血管源性直立性低血压的新探索。

米多君10mg,tid,加可以明显升高神经血管源性直立性低血压病人的立位血压,改善头昏等伴随症状,且症状改善多发生在服药后lh。从随访的结果来看,米多君从整体上改善了病人的日常生活能力。对171例直立性低血压病人进行了多中心、随机、对照研究,病人随机采用米多君10mg,加,t_d或给予安慰剂。为期6wk的研究包括单盲人选期(wk1),双盲干预期(wk2~4),药物洗脱期(wk5~6)。在可评估的病人中,米多君在各时间点均能升高立位血压。在wk2病人主诉症状显著减少,总体生活质量改善(P<0叭)。不同中心、立位血压的严重性、紧身服装、醋酸氟氢可的松(fIudroc。rtisoneacetate)、不同诊断均不影响研究结果。因此认为:米多君能单独改善病人的血压和生活质量。PUCHMAYER等观察8例女性原因不明低血压病人[BP<13.3/80kPa(100/60mmHg)]对米多君的治疗反应,通过84d研究发现:所有病人对米多君反应良好,无明显的毒副作用,生化,EEG,多普勒指数无变化。最重要的是米多君不增加血小板的凝集性,不损伤血管内皮细胞。

2)透析相关性低血压

多年以来,透析相关性低血压一直是困扰透析医生和病人的主要问题之一。

尽管有多种药物和非药物疗法用于透析相关性低血压的治疗,并取得一定疗效,但对于某些重症病人仍无能为力。由于米多君在治疗直立性低血压中令人欣慰的表现,首先用米多君治疗l例Bardet-Biedl综合征合并透析低血压,取得良好疗效。米多君显著升高透析中血压,减少透析后低血压发生。分析了米多君治疗12例终末肾(ESRD)透析病人透析前后血压变化,发现透析前米多君2.5nag,加,透析中、透析后最低收缩压,舒张压显著升高(P<0.01),静脉容量缩小,所有病人临床症状改善,实验室检铡指标正常。CRUZ报道,透析前30rain,病人服米多君10rag,通过为期8rtlO的随访发现:所有病人透析中、后较透析前血压显著升高,疗效持续至治疗期末。毒副作用轻微。长期服用无明显耐药。因此,多数透析医生主张每次透析之前应常规服用米多君。

2. 其他方面应用

血管性晕厥病因多种多样,但各年龄组中最常见的是神经血管性晕厥。其反复发作对病人生理和心理的影响与类风湿性关节炎、中度慢性阻塞性肺病(COPD)相似。特征是发作时出现心动过缓或低血压,或两者并存。正常人立位时静脉容量增加,通过压力感受器,反射性引起心率增快,外周血管收缩,心输出量增加,维持血压和心脑供血。神经血管性晕厥病人左心室充盈不足,心室收缩时,刺激容量感受器,反射性引起心率反常下降,外周血管舒张,出现低血压发生晕厥,可能是其发生机制。米多君的治疗范畴还包括尿失禁、心动过速等疾病,并取得一定疗效。毒副作用轻微,耐爱性好,作用温和,有一定的推广价值。

药代动力学[2]

口服本品2.5mg。30分钟血药浓度达峰值,半衰期约为3小时。主要随尿排泄。

制备[4]

用对二甲氧基苯和氯乙酰氯进行付一克反应得2,5一二甲氧基一一氯代苯乙酮(2),2与二苄胺亲核取代得2,5一二甲氧基一2一(二苄胺基)苯乙酮盐酸盐(3),3经KBI-L还原再脱苄基得1一(2,5一二甲氧基苯基)一2一氨基乙醇(5),5经氯乙酰氯酰化得2一氯-Ⅳ一[2一(2,5一二甲氧基苯基)一2一羟乙基]乙酰胺(6),6与乌洛托品发生季铵碱反应后酸性水解得1,总收率28.2%。

主要参考资料

[1] 升压药米多君应用进展

[2] 医师案头用药参考

[3] 临床处方药物手册

[4] 盐酸米多君的合成工艺改进